Andiamo a raccontare come la previsione dell’impatto molecolare di ogni possibile variazione del DNA a lettera singola nel genoma umano aiuterà ad accelerare la comprensione della vita e dei viventi. Lettura facile per i biologi che spero perdoneranno eventuali imperfezioni e semplificazioni. Lettura alquanto ostica per tutti gli altri, ma si spera comunque di interesse.
Qualche necessaria nozione di biologia. Il DNA è il linguaggio della vita, composto da 4 lettere A C T e G, che stanno per Adenina Citosina Timina e Guanina. Indicano le basi azotate che formano i gradini della doppia elica del DNA seguendo una regola fissa: l’Adenina si unisce sempre con la Timina e la Citosina si unisce sempre con la Guanina.
Il genoma è la sequenza completa del materiale genetico di tutti gli esseri viventi, di tutte le specie. Nel caso di noi umani è formato di circa 3,2 miliardi di paia di basi e suddiviso in 23 coppie di cromosomi. Cambiare una sola lettera dei miliardi che compongono il DNA può avere conseguenze biologicamente drammatiche, come recentemente riportato da Life Science (Changing ‘just one DNA letter’ in female mice triggers growth of male genitalia). La professoressa Nitzan Gonen e il suo gruppo di ricerca dell’università Bar-Ilan di Tel-Aviv, la seconda per grandezza in Israele, che studiano come viene determinato il sesso durante lo sviluppo embrionale, hanno scoperto che se viene modificata una sola lettera delle 2,8 miliardi che costituiscono il DNA dell’embrione femmina di un topo, il risultato è il cambiamento di sesso.
Sapere dove cambiare una, o più lettere, per ottenere una determinata modifica e risultato, capire come le variazioni genetiche incidono a livello molecolare è una gigantesca sfida che potrebbe trasformare la nostra capacità di comprendere la biologia e curare le malattie. I progressi sono però limitati da un problema fondamentale: con circa 9 miliardi di possibili mutazioni a una lettera del genoma umano, testare ognuna di esse in laboratorio è praticamente impossibile.
Qui entrano in gioco i modelli, le simulazioni e l’intelligenza artificiale.
Google ha presentato, martedì 8 settembre sorso, AlphaGenome Atlas: una piattaforma che contiene le previsioni degli effetti delle 9 miliardi di varianti a singolo nucleotide di cui sopra, ovvero ogni possibile cambiamento di singola lettera nel genoma umano. Ad oggi è il catalogo più completo di come le mutazioni genetiche influenzano la biologia molecolare ed è disponibile per la ricerca accademica attraverso un portale web intuitivo e gratuito (About Atlas).
Google DeepMind ha già fatto progressi in questa sfida con AlphaGenome, un modello di intelligenza artificiale in grado di prevedere in che modo le varianti genetiche influiscono sui processi biologici. AlphaGenome è utile per analizzare varianti specifiche e ha trovato un uso diffuso nella ricerca, ma Google ha voluto dare ai ricercatori un atlante delle varianti dell’intero genoma. Come un atlante è una raccolta di mappe, che collegano insieme caratteristiche della Terra come l’altitudine e la posizione, AlphaGenome Atlas traccia in tutto il genoma gli effetti molecolari delle varianti del DNA.
Per aiutare gli scienziati a trovare rapidamente i cambiamenti genetici di maggior impatto, Google sta rilasciando anche AVI, AlphaGenome Variant Impact. L’AVI combina i punti di forza di AlphaGenome e AlphaMissense – il modello per prevedere l’impatto delle varianti del DNA che alterano le proteine – condensando le previsioni di entrambi i modelli in un unico numero. Ora, i ricercatori possono, simultaneamente e in modo rapido, classificare le varianti e interpretare i loro effetti molecolari.
AlphaGenome Atlas è disponibile oggi attraverso la combinazione di strumenti diversi:
- un portale web intuitivo (About Atlas)
- la API (Application Program Interface) AlphaGenome (google-deepmind/alphagenome)
- le abilità di Google Antigravity (Why choose Google Antigravity for science).
Chiamare “atlante” AlphaGenome Atlas non rende l’idea dell’enormità dell’oggetto. Si tratta di un set di dati da 1 petabyte, ovvero 10 elevato alla 15 bytes: un milione di miliardi di bytes.
AlphaGenome Atlas, per gli amici Atlas, fornisce diverse e interconnesse risorse che consentono ai ricercatori di mettere in relazione le variazioni delle lettere del DNA direttamente con le sequenze funzionali del DNA da esse modificate.
Atlas infatti:
- contiene migliaia di previsioni di effetti molecolari per ogni variante, attraverso molteplici aspetti della regolazione genica, che abbracciano centinaia di tipi e tessuti di cellule umane e di topo;
- fornisce il punteggio AVI, valore numerico che descrive l’impatto per ogni variante genetica che aiuta i ricercatori a valutare e classificare rapidamente le varianti in base al loro potenziale impatto. Fondamentalmente, funziona sia per le regioni codificanti (il 2 per cento del genoma che codifica le proteine) che per le regioni non codificanti (il restante 98 per cento, che orchestra l’attività genica e ospita la maggior parte delle varianti associate ai tratti). I test effettuati mostrano che il punteggio AVI fornisce le migliori prestazioni della categoria in molte varianti di patogenicità e parametri di riferimento per le malattie rare.
Un ostacolo importante nella comprensione delle malattie rare è individuare le poche varianti causali nascoste tra migliaia di candidati. I classici “ago nel pagliaio”. Laura Covill, Anne O’Donnell-Luria e i loro colleghi del Broad Institute di Cambridge, Massachusetts, centro di ricerca congiunto fra il MIT e l’università di Harvard, in collaborazione con il Consorzio GREGoR, che sta per Genomics Research to Elucidate the Genetics of Rare diseases, in italiano “Ricerca genomica per chiarire la genetica delle malattie rare”, (gregorconsortium) hanno usato il punteggio AVI per cercare gli “aghi nel pagliaio” relativi alle malattie rare irrisolte. Hanno così scoperto una variante che colpisce un gene chiamato DNM1, fortemente legato alla rara sindrome dell’encefalopatia epilettica.
Atlas può anche essere utilizzato per identificare quali sequenze brevi ricorrenti, o “motivi”, guidano diversi processi molecolari, in diversi tipi di cellule, per geni diversi. Questi “motivi” possono fornire indizi chiave, come localizzare i siti di legame dei fattori di trascrizione (proteine che accendono, o spengono, i geni) e fornire un’interpretazione aggiuntiva delle varianti non codificanti.
In sintesi, AlphaGenome Atlas mette a disposizione nuovi livelli di informazione che aiuteranno a migliorare la comprensione del codice genetico umano. L’evoluzione continua di modelli di intelligenza artificiale come AlphaGenome, rende sempre più completi e molto, molto utili le mappe dell’intero genoma umano, facendo accelerare il ritmo delle scoperte in ambito biologico individuando nuovi bersagli terapeutici, comprendendo meglio le malattie genetiche e guidando la sempre indispensabile fase di validazione sperimentale.
L’intelligenza artificiale e le attività di ricerca e sviluppo a essa associate, è bene ricordarlo, sono una moneta a due facce. Una positiva che può portare al progresso dell’umanità e una negativa che può portare alla sua distruzione.
Tocca a noi, senza mai dimenticarlo, tenere girata la moneta sul lato giusto.
